艾的礼赞·荣耀丨艾坦（阿帕替尼）再次展现国产创新原研实力

阿帕替尼是小分子抗血管生成靶向药物,两次登上ASCO,在胃癌、肝癌和肺癌等癌种中持续探索,疗效在临床应用中得到认可。2020年,阿帕替尼用于晚期HCC二线及以上治疗的III期注册临床研究——AHELP研究于ASCO年会口头报告专场上重磅发布,引发领域内专家学者高度关注。同时在2020年ESMO大会上,阿帕替尼再次展现国产创新原研实力,共有18项壁报、1项口头报告及1项迷你口头报告重磅发布,弘扬了我国自主创新药物锐意进取的探索精神。为此本报特邀中国科学院院士、复旦大学附属中山医院院长、著名肝肿瘤学家樊嘉院士,从肝癌专家角度畅谈我国肝癌治疗的快速、全面发展之路,并以多项对肝癌领域已经或即将产生深远影响的研究为例表明阿帕替尼在肝癌治疗中的重要作用。以下内容为整理采访精要,以飨读者。

原发性肝细胞癌(HCC)是全球最常见的恶性肿瘤之一,在我国尤其高发。高发病率、预后差、分期较晚等问题一方面为肝癌的临床诊疗增加了一定难度,另一方面也时刻提醒着医学研究者应不忘初心,积极投身于推动领域内治疗进展,延长肝癌患者生存期、提高患者生活质量。我国肝癌领域在近年间取得的飞速发展,覆盖由肝癌预防到诊断、再到治疗和患者管理等方方面面,见证了诸多人员为突破困境所付出的不懈努力。

我国肝癌的干预前移:早诊早治,重视预防

肝癌预防。虽然肝癌的诱发因素较多,但我国发病人群仍以乙型肝炎病毒感染为主。在乙肝预防及治疗方面,核苷酸和干扰素类等药物对肝炎控制率的提升已使得患者由肝炎进展为肝硬化及肝癌的发生率明显下降,同时长达20余年的新生儿乙肝疫苗接种,也大幅降低了垂直传播的感染率。然而随着国人生活水平的提高,非酒精性脂肪肝和饮酒等因素引发的肝癌正在引起人们的重视。

肝癌诊断。樊嘉院士强调,早期诊断是影响患者长期生存的关键因素。除外临床常用的甲胎蛋白(AFP,诊断率约60%~70%)和异常凝血酶原等辅助诊断指标外,一项由中山医院“智”造的早期诊断重要武器——7种微小核糖核酸(miRNA)肝癌检测试剂盒已被证明可将肝癌诊断率提升至88%。特别值得注意的一点是,该miRNA肝癌检测试剂盒对AFP阴性的肝癌患者仍有较高确诊率,因此若其与AFP检测联用,则诊断效果更好。另外在影像学方面,硬件设施的更新迭代也明显提高了肝癌患者的早期确诊率。

走过单打独斗,术前转化治疗拥抱靶向免疫二者联合

目前外科手术仍是肝癌患者的治疗首选,但相关资料表明,临床中仅有不到30%的患者可从中获益,另有约70%~80%的患者由于处于疾病中晚期而丧失了接受根治性手术的机会。对于此类人群,介入治疗效果不佳,肝移植供体来源数量有限,对症及舒缓治疗仅是“权宜之计”,远达不到医生及患者的治疗预期。那么,在我国肝癌发病人群中占主要地位的中晚期患者又该何去何从?

13年前,第一个分子靶向药物索拉非尼诞生,肝癌领域始迎靶向治疗新时代。随后,利用不同作用机制及治疗靶点所研发的多项靶向药物研究相继宣布失败,为疗效突破之路再添一笔灰暗色彩。但我们也可喜地看到,以阿帕替尼为代表的后起之秀在肝癌中取得了非劣于索拉非尼的治疗效果,并广泛应用于临床。

免疫治疗浪潮下,多项针对PD-1/PD-L1抑制剂的研究相继开展,我们惊喜地看到,经免疫治疗后,中晚期肝癌患者的客观缓解率、疾病控制率和生存期均有显著提高。而当身处免疫治疗2.0时代时,以免疫治疗为基础的联合或综合治疗策略已展现出了较好的应用前景。在刚刚结束的ESMO大会上,卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗肝癌的ORR为46%,TTR为1.9个月,1年OS率为75%。樊嘉院士认为,免疫与靶向的联合是医学研究者对不同治疗手段独特抗肿瘤机制的深入认识后,通过科学组合所形成的联合治疗方案。该方案可能会进一步降低药物相关不良反应,并获得1+1>2的治疗效果。该研究令人振奋的试验数据表明阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗方案有望为肝癌患者带来治疗新希望。

对于部分不可手术切除或是临近可切除的患者,应用术前降期的转化治疗可进一步减少肿瘤数目、缩小肿瘤,从而在确保患者可耐受的前提下,最终达到手术切除或肝移植的目的。目前,免疫联合靶向等转化治疗方案已被证明可取得较好的疗效,相关探索也屡见不鲜。

阿帕替尼降低肝癌合并PVTT术后复发风险结果公布:中位RFS为7.6个月

除外科手术前转化治疗,术后辅助也是肝癌领域的热点研究方向之一。对于手术可能根治、但存在高复发或转移风险的肝癌患者,如当合并门静脉癌栓(PVTT)时,只有充分利用新技术、新药物,进行联合、综合的术后辅助治疗,才能使可治患者的疗效更上一层楼。近日,一项由樊嘉院士团队开展的“阿帕替尼用于合并门静脉癌栓(PVTT)肝癌术后辅助治疗的Ⅱ期研究”(n=30)在ANNALS OF TRANSLATIONAL MEDICINE(ATM)杂志上全文发表。研究结果证实,阿帕替尼应用于肝癌合并PVTT根治术后辅助治疗,获得的中位无复发生存时间(RFS)为7.6个月,1年OS率达93.3%,受试者整体耐受性良好。樊院士说道,该研究取得的中位RFS较既往历史数据延长了2个月左右,这对合并PVTT的晚期肝癌患者而言,意义非常重大。由此可见,阿帕替尼在降低肝癌术后复发风险的有效性,同时也为此类患者提供了更优的治疗选择。

【樊嘉院士小结】

衷心期望我国肝癌治疗格局能在阿帕替尼、卡瑞利珠单抗等优秀靶向和免疫治疗药物的问世、深入探索和普及应用中迎来新的突破,相信随着更多兼具疗效与安全性药物或治疗手段的联合,未来攻克肝癌甚至肿瘤将不再遥不可及,而赢得此艰巨战役也是医务工作者、医药公司和肿瘤患者的共同期许。

编辑整理丨中国医学论坛报 可颂